《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀

一、制定《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的目的和現(xiàn)實(shí)意義是什么？

　　隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)、設(shè)備、新的科技成果越來(lái)越多的應(yīng)用在藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域，對(duì)藥品研發(fā)和已上市藥品的質(zhì)量提升起到了重要作用，由此帶來(lái)的藥品生產(chǎn)過程中的變更是生產(chǎn)常態(tài)，也是客觀必然。充分發(fā)揮先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和科技成果對(duì)藥品產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用，同時(shí)加強(qiáng)藥品上市后變更管理，保障人民群眾用藥安全，是藥品上市后變更科學(xué)監(jiān)管的重要任務(wù)。基于藥品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和藥品監(jiān)管工作實(shí)際，制定適應(yīng)新形勢(shì)下的藥品上市后變更管理規(guī)定既是產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要，也是監(jiān)管需要。國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）。

　　《辦法》落實(shí)了《藥品管理法》對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更按照風(fēng)險(xiǎn)實(shí)行分類管理的要求，進(jìn)一步明確了藥品上市后變更的原則和常見情形，規(guī)定了持有人義務(wù)和監(jiān)管部門職責(zé)，為藥品上市后變更管理提供了依據(jù)。一方面鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全、有效和質(zhì)量可控性。另一方面，堅(jiān)決貫徹習(xí)近平總書記對(duì)于藥品監(jiān)管工作“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，規(guī)范藥品變更行為和變更監(jiān)管，嚴(yán)厲打擊非法變更，落實(shí)持有人主體責(zé)任，保障人民群眾用藥安全。

　　二、《辦法》起草過程中對(duì)公開征求意見的采納情況如何？

　　《辦法》在起草過程中分別赴上海、北京、江蘇等地調(diào)研，召開座談會(huì)，充分聽取部分省級(jí)藥品監(jiān)管部門、代表性企業(yè)意見，并于8月1日至15日在國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站公開征求意見。共收到國(guó)家藥監(jiān)局直屬單位、省級(jí)藥品監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會(huì)、境內(nèi)外持有人、研發(fā)機(jī)構(gòu)等1116條意見。我局對(duì)反饋意見逐條梳理、研究、討論，對(duì)大部分意見予以采納，不予采納的意見主要集中在以下方面：

　?。ㄒ唬┙ㄗh持有人變更由省級(jí)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。不予采納理由：根據(jù)《藥品管理法》第四十條規(guī)定“經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。......”，持有人變更的審批應(yīng)為國(guó)家藥監(jiān)局事權(quán)，由藥審中心進(jìn)行批準(zhǔn)。

　?。ǘ┏钟腥俗兏暾?qǐng)中，要求受讓方具有相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，建議細(xì)化《藥品生產(chǎn)許可證》類型或者刪除獲得《藥品生產(chǎn)許可證》的要求。不予采納的理由：為貫徹《藥品管理法》對(duì)持有人的要求，落實(shí)持有人責(zé)任，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七條中明確細(xì)化了委托他人生產(chǎn)制劑的持有人應(yīng)具備的條件，同時(shí)要求持有人辦理《藥品生產(chǎn)許可證》?！端幤飞a(chǎn)許可證》的類型已有專門規(guī)定，持有人按照有關(guān)規(guī)定執(zhí)行即可。

　?。ㄈ┙ㄗh明確年度報(bào)告程序、藥品品種檔案格式等。不予采納的理由：年度報(bào)告程序、藥品品種檔案格式與《辦法》無(wú)直接關(guān)系，并且國(guó)家藥監(jiān)局有關(guān)部門正在研究制定相關(guān)文件要求，相關(guān)內(nèi)容將在專門文件中進(jìn)行明確。

　?。ㄋ模┙ㄗh參照境內(nèi)生產(chǎn)藥品與省級(jí)藥品監(jiān)管部門就變更管理類別的溝通程序，設(shè)定境外生產(chǎn)藥品在藥審中心的溝通程序。不予采納的理由：目前藥審中心已經(jīng)建立和優(yōu)化了溝通交流制度，并且運(yùn)行順暢，本《辦法》中不再贅述。

　?。ㄎ澹┙ㄗh明確第31條中持有人改正和開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體步驟和程序。不予采納的理由：持有人改正和開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體步驟和程序是藥品上市后管理工作中的通行做法，不是變更管理特有環(huán)節(jié)，持有人應(yīng)按照藥品上市后監(jiān)管工作要求開展相關(guān)工作。

　?。┙ㄗh明確廠房設(shè)施及倉(cāng)庫(kù)等的變更。不予采納理由：廠房及倉(cāng)庫(kù)的變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)規(guī)定實(shí)施，本《辦法》中不再贅述。

　　三、持有人在藥品上市后變更管理中的責(zé)任和義務(wù)都包括哪些？

　　《辦法》第一章總則部分條款對(duì)持有人在藥品上市后變更中管理的責(zé)任和義務(wù)進(jìn)行了明確。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人上市后變更管理義務(wù)包括：主動(dòng)開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理，建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，確定變更管理類別，依法規(guī)規(guī)定和變更管理類別申報(bào)并經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

　　四、如何申請(qǐng)持有人變更？持有人變更獲得批準(zhǔn)后，還需要開展什么工作？

　　為了適應(yīng)持有人制度管理需要，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》明確了持有人申請(qǐng)辦理《藥品生產(chǎn)許可證》的條件，委托他人生產(chǎn)制劑的持有人符合條件的，可取得《藥品生產(chǎn)許可證》。

　　申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品持有人的，受讓方應(yīng)先向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門申請(qǐng)核發(fā)相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，獲得批準(zhǔn)后，根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，受讓方應(yīng)向藥審中心提出變更持有人的補(bǔ)充申請(qǐng)。僅變更藥品持有人的，屬于不需技術(shù)審評(píng)的審批事項(xiàng)，因此，申請(qǐng)人應(yīng)提供藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變更的承諾。

　　藥品持有人變更獲得批準(zhǔn)后，應(yīng)按照《辦法》第8條的有關(guān)規(guī)定做好后續(xù)工作。

　　五、藥品轉(zhuǎn)讓過程中，僅持有人變更，生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝等其他事項(xiàng)均未發(fā)生變更的，在持有人變更獲得批準(zhǔn)后是否需要藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查？

　　持有人的質(zhì)量管理體系變更是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一，持有人變更后，雖然藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝等未發(fā)生變更，但持有人的質(zhì)量管理體系發(fā)生了變更，變更后的持有人能否在原藥品生產(chǎn)場(chǎng)地上按照GMP要求，持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的藥品并承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任事關(guān)公眾用藥安全。因此，即使藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝等均未發(fā)生變更，變更后的持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查要求，轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查，符合產(chǎn)品放行要求后，方可上市銷售。

　　六、藥品轉(zhuǎn)讓過程中，在持有人變更的同時(shí)，發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝變更，如何申報(bào)？

　　藥品轉(zhuǎn)讓過程中僅發(fā)生持有人變更，不發(fā)生其他注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的，按照《辦法》第8條規(guī)定的程序辦理，不需技術(shù)審評(píng)的審批事項(xiàng)辦理時(shí)限為20個(gè)工作日。擬轉(zhuǎn)讓的藥品需要變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝、處方等的，可以在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人（受讓方）按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展研究后按要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。因特殊需要，擬將持有人變更與其他補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)的，技術(shù)審評(píng)時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第96條規(guī)定執(zhí)行。

　　七、境外生產(chǎn)藥品變更如何辦理？

　　境外生產(chǎn)藥品發(fā)生的審批類或備案類變更直接向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。

　　境外生產(chǎn)藥品在境外藥品上市許可持有人之間轉(zhuǎn)讓，由受讓方向國(guó)家局藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

　　境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，且變更后場(chǎng)地仍在境外的，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。

　　八、已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，在變更辦法發(fā)布后如何辦理？

　　為避免政策變化影響行政相對(duì)人的權(quán)益，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2009〕518號(hào)，以下簡(jiǎn)稱518號(hào)文）中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的，我局設(shè)置了2年的過渡期，在過渡期內(nèi)，境內(nèi)持有人可繼續(xù)按照518號(hào)文的要求辦理，也可按照《辦法》第10條要求申報(bào)。

　　九、《辦法》第10條適用于什么樣的情形？

　　《辦法》第10條規(guī)定了已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)雖然以仿制藥注冊(cè)分類申報(bào)，但是可以簡(jiǎn)化申報(bào)資料要求，在參比制劑認(rèn)定等方面也給予特殊規(guī)定，具體政策措施另行制定發(fā)布。

　　十、境外生產(chǎn)藥品上市后發(fā)生變更的，是否允許同步向境內(nèi)外監(jiān)管部門提出申請(qǐng)？

　　境外生產(chǎn)藥品上市后變更主要涉及行政信息類變更和技術(shù)類變更。涉及行政信息類的變更，境外相關(guān)部門批準(zhǔn)證明文件是重要參考文件，原則上，境外持有人在提交申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提供境外已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的證明文件。

　　隨著藥品審評(píng)審批制度改革不斷深化，我國(guó)技術(shù)審評(píng)力量不斷加強(qiáng)，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥選擇在中國(guó)及其他國(guó)家同步申報(bào)上市，對(duì)于這類藥品在上市后發(fā)生的涉及技術(shù)類變更是否可以在境內(nèi)外監(jiān)管部門同步申報(bào)，我局將根據(jù)不同藥品的監(jiān)管實(shí)際在后續(xù)配套文件中規(guī)定。

　　十一、為落實(shí)新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，《辦法》對(duì)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地需由持有人向省級(jí)藥品監(jiān)管部門分別提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》和藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)藥品，在一定程度上增加了持有人負(fù)擔(dān)。為落實(shí)“放管服”要求，充分發(fā)揮省級(jí)藥品監(jiān)管部門作用，優(yōu)化藥品上市后變更申報(bào)程序，新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)藥品上市后的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序重新進(jìn)行了規(guī)定，根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第16條，藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，只需向省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請(qǐng)?！掇k法》第14條對(duì)具體程序進(jìn)行了細(xì)化明確，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，由省級(jí)藥品監(jiān)管部門直接在變更系統(tǒng)中更新藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件上的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更信息，簡(jiǎn)化持有人申報(bào)程序，提高效率。

　　生物制品等有特殊規(guī)定的除外。

　　十二、在藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更工作中，省級(jí)藥品監(jiān)管部門承擔(dān)的工作有何變化？

　　藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，持有人應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行充分的研究，按程序提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門在審查《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)。符合要求的，對(duì)其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。為服務(wù)持有人，簡(jiǎn)化申報(bào)程序，僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，省級(jí)藥品監(jiān)管部門在藥品注冊(cè)備案變更系統(tǒng)中同時(shí)對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場(chǎng)地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。

　　十三、持有人如何落實(shí)好《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的有關(guān)要求？

　　國(guó)家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

　　《辦法》緊扣《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行制度銜接，保障有關(guān)規(guī)定順利實(shí)施。一是《辦法》詳細(xì)劃分了當(dāng)前變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的情形，方便持有人針對(duì)不同情形進(jìn)行相應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地和生產(chǎn)范圍的變更管理。二是明確變更的申請(qǐng)流程，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)落實(shí)主體責(zé)任，按照要求進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請(qǐng)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件的有關(guān)信息進(jìn)行更新。三是所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》的變更審批過程中，依職責(zé)做好現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)，督促持有人持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更前藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。四是對(duì)于生物制品的變更進(jìn)一步明確管理要求，必要時(shí)向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

　　十四、變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的，如何辦理？

　　僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，不發(fā)生其他注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的，按照《辦法》第14條規(guī)定辦理。變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的，持有人應(yīng)先行向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)的，由省級(jí)藥品監(jiān)管部門變更《藥品生產(chǎn)許可證》信息，同時(shí)在備案系統(tǒng)更新藥品批準(zhǔn)證明文件上的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更信息，同時(shí)注明：該藥品同時(shí)發(fā)生（藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）變更，獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市。持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，及時(shí)報(bào)告省級(jí)藥品監(jiān)管部門。需要開展檢查、檢驗(yàn)的，由相關(guān)部門應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查并抽取樣品。

　　注冊(cè)核查與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查擬同步實(shí)施的，參照《藥品注冊(cè)管理辦法》第48條和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第52條有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

　　十五、生物制品的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更如何辦理？

　　生物制品的變更指導(dǎo)原則中對(duì)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的變更進(jìn)行了分類，屬于重大變更的報(bào)藥審中心批準(zhǔn)，屬于中等變更的報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。生物制品發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，應(yīng)先行向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)。根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬于中等變更的，按照《辦法》第14條規(guī)定辦理；根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬于重大變更的，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更信息在補(bǔ)充申請(qǐng)批件中載明，與原批準(zhǔn)證明文件配合使用。

　　十六、《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)規(guī)定同時(shí)涉及藥品生產(chǎn)許可證和藥品批準(zhǔn)證明文件變更，是否會(huì)導(dǎo)致新申報(bào)藥品無(wú)法辦理許可證？

　　《辦法》第14條規(guī)定了已上市藥品發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的程序和要求。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)時(shí)需提供《藥品生產(chǎn)許可證》，省級(jí)藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求向申請(qǐng)人核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》即可，二者并不矛盾。

　　十七、持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省時(shí)，應(yīng)向哪個(gè)省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)？

　　持有人對(duì)藥品上市后變更負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)由持有人向持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請(qǐng)，并由持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門在變更系統(tǒng)中對(duì)持有人的藥品批準(zhǔn)證明文件中藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的相關(guān)信息進(jìn)行更新。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門按照相關(guān)規(guī)定配合做好相關(guān)工作。

　　十八、持有人委托他人生產(chǎn)的條件下，已上市藥品變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)如何辦理藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更？

　　受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)文件要求辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更，與《辦法》第14條規(guī)定不矛盾。

　　十九、原料藥的變更如何辦理？

　　《辦法》明確規(guī)定了原料藥的變更原則。已經(jīng)通過審評(píng)審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更管理類別后經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告，相關(guān)信息由登記人及時(shí)在登記平臺(tái)更新。變更實(shí)施前，原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人，便于制劑持有人開展后續(xù)工作。

　　未通過審評(píng)審批，且尚未進(jìn)入審評(píng)程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺(tái)隨時(shí)更新相關(guān)資料。

　　二十、持有人應(yīng)如何確定、調(diào)整藥品上市后變更的管理類別？

　　持有人是藥品上市后變更管理類別確定的主體。首先，持有人應(yīng)判斷變更管理類別是否在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求，如已有明確規(guī)定或明確要求，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。

　　其次，變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，但持有人根據(jù)內(nèi)部變更分類原則，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、研究和評(píng)估結(jié)果，能夠確定變更管理類別的，按照持有人確定的變更管理類別執(zhí)行。

　　再次，持有人無(wú)法確定變更管理類別的，可在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上與省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，意見一致的按規(guī)定實(shí)施；對(duì)是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門自行制定。

　　最后，持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對(duì)變更管理類別進(jìn)行調(diào)整。其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低已確認(rèn)的變更管理類別，應(yīng)與省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致意見后實(shí)施，意見不一致的，不得降低變更管理類別。

　　二十一、持有人是否可以將備案類變更報(bào)送藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)？

　　持有人是藥品上市后變更管理類別確認(rèn)的主體，持有人將技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定為備案類變更升級(jí)為審批類變更，報(bào)藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的，藥審中心不得拒收，應(yīng)按照審批類變更的審評(píng)審批、檢查檢驗(yàn)程序執(zhí)行，按照技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，持有人按照藥品補(bǔ)充申請(qǐng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行繳費(fèi)。藥審中心不予批準(zhǔn)的，應(yīng)抄送持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門，持有人不得再就同一變更事項(xiàng)向省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出備案。

　　二十二、審批類變更獲得批準(zhǔn)后的過渡期如何執(zhí)行？

　　對(duì)于審批類變更實(shí)施的過渡期問題一直是業(yè)界關(guān)注焦點(diǎn)，即審批類變更獲得批準(zhǔn)后，在藥品生產(chǎn)中何時(shí)實(shí)施?！掇k法》公開征求到的意見普遍呼吁設(shè)置審批類變更執(zhí)行的過渡期。為回應(yīng)業(yè)界關(guān)切，《辦法》明確除涉及藥品安全性變更之外的審批類變更，允許企業(yè)在申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)承諾變更獲批后實(shí)施時(shí)間，實(shí)施時(shí)間原則上不晚于獲得批準(zhǔn)后6個(gè)月。審批類變更獲得批準(zhǔn)后，持有人應(yīng)嚴(yán)格遵守承諾，盡快按照變更后的條件組織生產(chǎn)。

　　二十三、省級(jí)藥品監(jiān)管部門在藥品上市后變更管理工作中主要發(fā)揮什么樣的作用？

　　做好藥品上市后變更監(jiān)管，保障人民群眾用藥安全是各級(jí)藥品監(jiān)管部門的共同責(zé)任，國(guó)家藥監(jiān)局與各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)配合，形成監(jiān)管合力。國(guó)家局將加強(qiáng)省級(jí)藥品監(jiān)管部門培訓(xùn)，細(xì)化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)各省級(jí)藥品監(jiān)管部門做好藥品上市后變更管理工作。省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)落實(shí)轄區(qū)內(nèi)藥品上市后變更監(jiān)管責(zé)任，根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范性文件及技術(shù)指導(dǎo)原則細(xì)化藥品上市后變更管理工作要求，藥品生產(chǎn)和注冊(cè)管理部門應(yīng)加強(qiáng)配合，互為支撐，將藥品上市后變更管理與日常監(jiān)管、GMP符合性檢查等工作相結(jié)合，確保藥品上市后監(jiān)督管理工作平穩(wěn)有序開展。

　　二十四、備案類變更的工作程序是什么？

　　對(duì)于藥品注冊(cè)備案事項(xiàng)管理，應(yīng)由持有人向藥審中心或省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應(yīng)自備案完成之日起5日內(nèi)在備案系統(tǒng)中將有關(guān)備案信息提交國(guó)家藥監(jiān)局信息中心，信息中心將相關(guān)備案信息在國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。

　　《辦法》同時(shí)對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出了工作要求，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)。藥審中心相關(guān)工作具體要求另行制定發(fā)布。

　　二十五、備案的法律意義是什么？

　　根據(jù)我國(guó)法律規(guī)定和國(guó)務(wù)院規(guī)定，備案不屬于行政許可，不存在許可類備案，《辦法》規(guī)定的備案均為告知性備案，由持有人對(duì)備案事項(xiàng)負(fù)主體責(zé)任。

　　二十六、備案時(shí)限是多少？

　　備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。

　　二十七、藥品同時(shí)發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更時(shí)，應(yīng)如何申報(bào)？

　　藥品同時(shí)發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更，或備案類變更是以審批類變更獲得批準(zhǔn)為前提時(shí)，持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報(bào)藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，備案類變更需按照藥品補(bǔ)充申請(qǐng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)繳費(fèi)。藥審中心應(yīng)按照審批類變更的審評(píng)審批、檢查檢驗(yàn)程序執(zhí)行，按照技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，技術(shù)審評(píng)時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第96條執(zhí)行。持有人也可單獨(dú)就審批類變更向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，再就備案類變更向省級(jí)藥品監(jiān)管部門或藥審中心提出備案。

　　二十八、備案類變更公示后，是否給持有人核發(fā)相關(guān)憑證？

　　備案完成后，備案變更的有關(guān)信息將在5日內(nèi)在國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。持有人可以自行查詢公示內(nèi)容，涉及藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的信息變更的，公示內(nèi)容與藥品批準(zhǔn)證明文件配合使用。

　　二十九、綜合《辦法》全文，與藥品注冊(cè)事項(xiàng)變更內(nèi)容相比藥品生產(chǎn)監(jiān)管變更事項(xiàng)似乎內(nèi)容較少，是如何考慮的？

　　藥品上市后變更包括藥品注冊(cè)事項(xiàng)變更和藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，《辦法》規(guī)定的變更管理原則適用于藥品全生命周期管理中的變更，具體內(nèi)容主要明確了藥品注冊(cè)變更事項(xiàng)，涉及的藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更僅規(guī)定了與注冊(cè)變更事項(xiàng)密切相關(guān)的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，對(duì)于其他如空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)規(guī)定實(shí)施，《辦法》中不再贅述。

　　三十、《辦法》第23條規(guī)定具體是如何考慮的？

　　國(guó)家藥監(jiān)局一直以來(lái)對(duì)藥品上市后變更嚴(yán)格監(jiān)管，嚴(yán)厲打擊藥品上市后非法變更，在再注冊(cè)工作中也明確了涉及工藝變更的工作要求。2010年8月13日《關(guān)于藥品再注冊(cè)審查有關(guān)問題處理意見的函》（食藥監(jiān)注函〔2010〕168號(hào)）規(guī)定“對(duì)再注冊(cè)申報(bào)工藝與原批準(zhǔn)工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案后，再予再注冊(cè)；若工藝變更可能影響藥品質(zhì)量，請(qǐng)藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，待批準(zhǔn)后再予再注冊(cè)。”

　　截至2021年1月5日，國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)中有效的國(guó)產(chǎn)藥品共156816個(gè)，進(jìn)口藥品共3826個(gè)，大部分為獲批5年以上并通過再注冊(cè)的藥品。按照前述藥品再注冊(cè)的要求，通過再注冊(cè)的藥品，其申報(bào)工藝合法性已經(jīng)經(jīng)省級(jí)監(jiān)管部門審查。對(duì)新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照法定程序申報(bào)的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，不因新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求的變化視為非法。